Denne artikel stammer fra det trykte Computerworlds arkiv. Artiklen blev publiceret den BioTech d. 1. december 2003.
FORSKNING: Færre forsøgsdyr
og færre patienter i kliniske test - plus forbedret information om lægemidler under udvikling og
lavere omkostninger i processen. Nirvana? Næh. Effekter af modellering og simulering, som endelig vinder indpas i Danmark.
Novo Nordisk valgte sidste år at stoppe et lægemiddel i fase III efter omfattende kliniske undersøgelser. I sin ph.d.-afhandling nåede Vibeke Hatorp frem til resultater, der bekræfter deres beslutning - men med udgangspunkt i en meget lille del af de indsamlede data. Hun brugte de nye forskningsmetoder modellering og simulering og konkluderer efterfølgende, at det er et godt værktøj i lægemiddeludviklingen.
"Med projektet har jeg illustreret, hvad man kan bruge modellering og simulering til. Det er et utroligt godt støtteredskab i den svære beslutningsproces, hvor man skal afgøre, om et projekt skal leve eller dø," siger farmaceuten, der under arbejdet med ph.d-projektet har taget livtag med statistikken. Til daglig er hun afdelingsleder i Dansk Toksikologi Center (DTC). For få uger siden fik hun kørekort til modellering med sin ph.d.
Grundlæggende handler det om at afveje, hvor godt et lægemiddel er i forhold til, hvor mange bivirkninger det har. Og i den proces få mere ud af mindre med modellering og simulering.
Pharmakometri
I Danmark er Vibeke Hatorp blandt få frontløbere, der gennem modelleringsarbejdet har blandet det farmaceutiske og statistiske og gennemgået en art metamorfose til den hybrid, der går under betegnelsen pharmakometriker.
I arbejdet løb hun ind i det problem, at disciplinen pharmakometri endnu ikke findes på danske universiteter. Derfor måtte hun bedrive en del af forskningen udenlands. Hun valgte Frankrig, hos dr. Eliane Fuseau, der med virksomheden EMF Consulting er en kapacitet på området. Der var kun få alternativer: Professor Mats Karlsson i Uppsala, der var bedømmer på hendes opgave, og den australske professor Leon Aarons, universitetet i Manchester, England.
"Her til lands er farmakometrien i højere grad drevet af industrien. De store lægemiddelproducenter som Novo Nordisk, Lundbeck og Ferring har opprioriteret det de seneste par år," noterer Vibeke Hatorp.
Hun tilføjer, at eksperterne taler paradigmeskift med pharmakometrien, og at store globale spillere som Pfizer, AstraZeneca, GSK og
Roche allerede er langt fremme. Men små og mellemstore biotekselskaber vil også med på den pharmakometriske bølge. Således har hun lavet flere modelleringsopgaver for Genmab.
Vibeke Hatorp anbefaler det som et godt forskningsmæssigt værktøj til at få resultater med bedre og færre undersøgelser. Modelleringen af et lægemiddelstofs farmakokinetik og farmakodynamik optimerer værdien af den information, der genereres fra undersøgelser med sparsomt datamateriale.
"Vi kan få bedre og færre studier, ligesom vi kan klare os med færre forsøgsdyr og patienter i de kliniske undersøgelser. Der er meget at spare. Og det er langt bedre at arbejde med den virtuelle patient end belaste patienter af kød og blod. Det samme gælder forsøgsdyr - kan man finde andre metoder, er det altid at foretrække. Vi kan også blive bedre til at vælge de rigtige doser - noget, virksomhederne har rigtig svært ved. Drevet af pres fra marketingafdelingen går de typisk ud med en for høj dosis for at være sikre på at vise en effekt. Men måske kan de få en fin effekt af en mindre dosis. Det er et område, myndighederne er meget interesserede i."
Færre fjumreår
Vibeke Hatorp er overbevist om fordelene for små og mellemstore biotekselskaber ved at bruge modellering og simulering i deres lægemiddeludvikling, men forsigtig med at puste forventningerne for højt op.
"På den lange skala er det ikke modellering, der reducerer tidsforbruget. Men du opnår en højere grad af sikkerhed, og omkostningerne bliver reduceret i de tidlige faser. Jo tidligere i et forløb du kan stoppe udviklingen af et stof eller få det ført videre på den rigtige måde, desto bedre. Den danske biotekbranche har brug for at udvikle til og med fase I - proof of concept-fasen - og det er lige præcis der, modellering kan bruges."
Modellering er dog ikke en genvej, fastslår Vibeke Hatorp, som også gør opmærksom på, at det tager lang at bygge modellerne.
"Jeg tvivler på, at det i sig selv får lægemidler hurtigere på markedet. Tidsforløbet kan muligvis reduceres. Men det er nok mere i relation til, at andre dele af processen såsom registrering og myndighedsgodkendelse, kan klares hurtigere. Et års studier varer et år. Det kan man ikke lave om på. Men man kan måske reducere 'fjumreårene' på den måde, at man ikke skal gentage et program, fordi man har designet det forkert," siger den nyslåede ph.d.
Modstand
Fordelene til trods ligger det ikke lige til venstre fod at gøre modellering og simulering til hverdagskost i danske selskaber. For de store undersøgelser kan trods alt ikke sløjfes - endnu. Modstand udspringer typisk fra topledelser og klinikere.
"Topledelsen skelner mellem 'nice to have' og 'need to have'. Her gør man sig en ledelsesstrategisk overvejelse om, hvorvidt et stof virker eller ej, og om det kan sælges. Man bekymrer sig ikke så meget om dosering eller om at lære sit lægemiddel bedre at kende. For klinikerne er spørgsmålet, om de nu også kan stole på computeren. Læger har det svært med den virtuelle patient. De vil se patienten og have en blodprøve, før de udtaler sig. Og så sidder vi her med vores fantastiske redskaber til at lave bedre lægemidler," siger Vibeke Hatorp.
Forskningsprojektet er foregået som et samarbejde mellem Novo Nordisk, der har leveret datamaterialet, DTC og Rigshospitalet. Hver har haft deres mål: Novo Nordisk at blive bedre til lægemiddeludvikling, DTC at forbedre metoder til risikovurdering, Rigshospitalet at styrke forskningen i individualiseret medicindosering.
Projektet er sponseret af Videnskabsministeriet med syv mio. kr. og er en del af regeringens ‘Fra Forskning til Faktura'-koncept. To ph.d.-kandidater kom der ud af det: farmaceut Ole Østerberg fra Rigshospitalet og Vibeke Hatorp.
Via DTC er hun er med i endnu et innovationskonsortium, som Videnskabsministeriet har sponseret med ti mio. kr. Her samarbejder DTC med Lica Pharmaceuticals, Rigshospitalet, Danmarks Farmaceutiske Universitet og Københavns Universitet om projektet ‘Metoder til effektiv udvikling af lægemiddelkandidater i små og mellemstore virksomheder - eksemplificeret ved udvikling af chalconer til malariamidler'.
‘Pharmacokinetic - Pharmacodynamic
Modelling and Simulation in Drug Development'. Ph.d.-afhandling af Vibeke Hatorp
Boks: Ordforklaring
• Modellering: Man kombinerer et biologisk system med et matematisk system. Ad den vej kommer man frem til en algoritme, der kan beskrive systemet, og får værdier og parametre, der indgår i ens model. Modellen kan være deskriptiv eller prædiktiv (beskrivende eller forudsigende).
• Simulering: Du bruger modellen til andet end det datasæt, den er bygget på. Modellering af data fra en lille gruppe patienter kan f.eks. være prædiktiv for en større gruppe af patienter. Ved brug af simuleringer kan man bl.a. undersøge medicindoser og foretage sikkerhedsvurderinger.
• Farmakokinetik: Et lægemiddels 'skæbne' i kroppen - hvor hurtigt optages og udskilles det?
• Farmakodynamik: Et lægemiddels effekt
- hvad stoffet gør ved kroppen.
Billedtekst: Populationsmodeller indgår i forskningsarbejdet, som har skaffet Vibeke Hatorp en ph.d. i brugen af modellering og simulering i lægemiddeludvikling. Her er hun selv både population og model. Foto: Torben Klint
